Связь мигрени с аурой и других факторов риска со случаями возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у женщин

21.09.2020

Мигрень - это хроническая, первичная головная боль, возникающая с нерегулярной частотой и которая может носить как умеренный, так и сильный характер и сопровождаться такими симптомами, как тошнота/рвота, светобоязнь и акустикофобия. Около одной трети лиц, страдающих мигренью, также сообщают о возникновении симптомов ауры, то есть транзиторных неврологических симптомов (чаще визуальных нарушений) перед началом головной боли, вызываемых изменениями в мозговой активности. Мигрень, а в частности мигрень с аурой, постоянно связывали с ростом риска общих и специфических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Оригинальное исследование

Tobias Kurth, MD, ScD1; Pamela M. Rist, ScD2; Paul M Ridker, MD, MPH2; et alGregory Kotler, PhD2; Vadim Bubes, PhD2; Julie E. Buring, ScD2

Опубликовано в JAMA Cardiology 09 июня 2020 г.

doi:10.1001/jama.2020.7172

Введение

Потенциальные причины растущего риска ССЗ у лиц, страдающих мигренью с аурой, включали ухудшения эндоваскулярной функции, генетическую предрасположенность как к мигрени, так и к сердечно-сосудистым заболеваниям, воспалительные процессы и другие. Мигрень, а в частности, мигрень с аурой также связывали с другими факторами риска ССЗ, такими как повышенное артериальное давление, курение, высокий уровень липидов и конституция тела.

При обсуждении последствий связи мигрени с ССЗ на уровне численности популяции был сделан вывод о том, что связь между мигренью с аурой и новыми случаями сердечно-сосудистых заболеваний по абсолютной шкале мала, и что у других факторов ССЗ эта связь значительно выше. Поэтому целью данного исследования было сравнить стандартизованный показатель заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями среди женщин, страдающих мигренью с аурой, не имеющих мигрени и с теми, у которых присутствуют другие основные факторы риска ССЗ.

Участники

Для нашего анализа мы взяли участниц Woman's Health Study, крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, проводимого с целью изучения эффекта от аспирина и витамина Е для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Итак, на момент исследования (годы 1992-1995 ) в США были отобраны и распределены по группам 39 876 человек-медицинских работников женского пола возрастом от 45 лет и старше без зарегистрированной истории сердечно-сосудистых заболеваний или рака, которые получали низкую дозу аспирина (в сравнении с плацебо) или витамина Е (в сравнении с плацебо). Начиная с момента завершения исследования, в марте 2004 года, наблюдение за женщинами было продолжено. Исследование Woman's Health Study было предварительно одобрено Экспертным Советом больницы Brigham and Women's Hospital, и все его участницы в письменной форме дали свое информированное согласие на участие в вышеуказанном исследовании.

Перед началом рандомизации образцы крови участниц были собраны в пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой (EDTA) и помещены на хранение в камеру с жидким азотом (при температуре −170 °C). Анализы на общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой плотности (HDL) и триглицериды (жиры) были выполнены ведущей лабораторией, сертифицированной Национальным институтом сердца, легких и крови / центрами по контролю и профилактике заболеваний, в соответствии с программой стандартизации измерения липидов. Из контрольной группы были исключены женщины, по которым не было информации о наличии у них мигрени или отсутствовали данные об уровне холестерина или триглицеридов (жиров).

На этапе наблюдения женщинам направлялись анкеты-опросники, которые содержали вопросы о демографических данных, стиле жизни и информации о здоровье. В течение первого года испытуемые получали их дважды, а в последующие годы - один раз в год. Для нашего анализа мы взяли данные состоянием на 31 декабря 2018 года. К этому моменту наблюдательный этап был завершен более чем на 97%.

Оценка мигрени

В контрольной анкете-опроснике участницам задавались вопросы о мигрени и о том, с какими симптомами они ее ассоциируют. В частности, им был задан вопрос такого характера : «Испытывали ли Вы когда-нибудь боль от мигрени?». Женщины, которые ответили утвердительно, должны были ответить еще на один вопрос: «За последний год случался ли у Вас приступ мигрени?». Женщин, у которых за последний год были приступы мигрени, попросили описать характеристики головной боли, включая ауру и любые другие симптомы, которые у них возникали и свидетельствовали о скором наступлении мигрени. Совпадение мигрени, о которой сообщали сами участницы с критерием Международной классификации головной боли 2-го пересмотра было идеальным. Основываясь на данной информации, которую предоставляли сами участницы, женщин разделили на две категории: мигрень с аурой и без ауры. Женщины, которые указали мигрень без ауры или случаи мигрени, но отсутствие таковых за год до заполнения анкеты-опросника не были обозначены как лица, имеющие больший риск возникновения ССЗ в предыдущих исследованиях, используя данные исследования Woman's Health Study. Поэтому эти женщины, как и те, у которых не было мигреней, были включены в референтную группу. Таким образом, референтная группа состояла из женщин, которые сообщали о мигрени без ауры и тех, у которых не было приступов мигрени за год до заполнения анкеты-опросника (включая женщин с/без истории мигрени).

Подтверждение факта сердечно-сосудистых заболеваний

На протяжении всего наблюдательного периода, в рамках исследования Women's Health Study, участницы самостоятельно сообщали о случаях сердечно-сосудистых заболеваний. Медицинские карты были получены и изучены конечной врачебной комиссией. Случай несмертельного инсульта подтверждался, если у участницы внезапно возникал новый очаговый неврологический дефицит, который наблюдался более 24 часов и попадал в основную подкатегорию (ишемический или геморрагический), основываясь на имеющейся клинической и диагностической информации с идеальным межэкспертным соглашением. Возникновение инфаркта миокарда подтверждалось, если симптомы соответствовали критериям ВОЗ и если случай подтверждался аномально высоким уровнем кардиоферментов или результатами ЭКГ. Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний подтверждалась просмотрами протоколов патологоанатомического исследования, сертификатами о смерти, медицинскими картами и информацией, полученной от ближайших родственников или членов семьи.

Центральным результатом данного исследования было преобладающее количество новых случаев сердечно-сосудистых заболеваний, а комбинированная конечная точка выделила первыми из многих следующие: несмертельный инсульт (ишемический и геморрагический), несмертельный инфаркт миокарда, или смерть в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Также была проанализирована связь между конечными точками на индивидуальном уровне первого инсульта, первого инфаркта миокарда и смерти от ССЗ. Поскольку в исследовании Women's Health Study мигрень с аурой ассоциировалась как с ишемическим, так и с геморрагическим инсультом, в нашем исследовании мы не изучали ассоциации с основными подкатегориями инсульта по-отдельности.

Статистический анализ

Значение и частота факторов риска возникновения ССЗ и основные исходные характеристики женщин, которые сообщали о мигрени с аурой сравнивались с данными тех женщин, которые не сообщали о мигрени с аурой (включая женщин, которые сообщали о мигрени без ауры и тех, кто сообщал об отсутствии приступов мигрени за год до заполнения анкеты-опросника).

Общий и стандартизованный показатели заболеваемости ССЗ на 1000 человеко-лет рассчитывался для женщин, страдающих мигренью с аурой и женщин, имеющих другие факторы риска ССЗ. Стандартизованные показатели заболеваемости рассчитывались с помощью многопараметрической регрессионной модели, включая потенциальные «запутывающие факторы» в качестве независимых переменных. Факторы риска ССЗ были разбиты по двум группам: первая - дихотомические переменные, а вторая - полихотомические переменные. В дополнение к фактору наличия мигрени с аурой и ее отсутствия (включая женщин, которые сообщали о мигрени без ауры и об отсутствии приступов мигрени за год до заполнения анкеты-опросника) мы исследовали следующие основные факторы риска возникновения ССЗ: диабет (да/нет), курение (курящая/не курящая, курила в прошлом, никогда не курила), артериальное давление (≥160 мм рт.ст в сравнении с <160 мм рт.ст. или <120, 120-129, 130-139, 140-159, ≥160 мм рт.ст.), общий холестерин (≥280 мг/дл в сравнении с <280 мг/дл или <160, 160-199, 200-239, 240-279, ≥280 мг/дл), холестерин липопротеинов высокой плотности (≤40 мг/дл в сравнении с >40 мг/дл или ≥60, 50-59, 40-49, <40 мг/дл), триглицериды, т.е. жиры (≥194 мг/дл в сравнении с <194 мг/дл или <77, 77-104, 105-137, 138-193, ≥194 мг/дл), случаи в семье инфаркта миокарда в возрасте до 60 лет (да/нет) и индекс массы тела (≥30 в сравнении с <30 or <25, 25-29, 30-34, ≥35).

Следующие потенциальные «запутывающие» факторы были включены во все многопараметрические модели: возраст (5-летние категории), употребление алкоголя (≥1 прием алкоголя в неделю в сравнении с <1 прием алкоголя в неделю), физические упражнения (≥1 раз в неделю в сравнении с <1 раз в неделю), лечение высокого давления (да/нет), прием гормональной терапии (да/нет), и предменопаузальное состояние как исходный фактор (да/нет).

Использовались три разных модельных подхода. При первом подходе, стандартизованные показатели заболеваемости ССЗ рассчитывались для уровня дихотомических факторов риска возникновения ССЗ. Стандартизованный показатель риска для каждого из индивидуальных факторов риска ССЗ рассчитывался, когда каждый из соответствующих других факторов риска CCЗ и «запутывающие» факторы находились на среднем уровне у всей изучаемой группы женщин.

При втором подходе, была использована полихотомическая классификация основных факторов риска возникновения ССЗ. Если для основного фактора риска возникновения ССЗ отсутствовала полихотомическая классификация, то в этом случае применялась дихотомическая классификация (мигрень с аурой, диабет, случаи раннего инфаркта миокарда среди членов семьи до 60 лет). Стандартизованные показатели заболеваемости ССЗ рассчитывались для каждого уровня факторов риска ССЗ, учитывая что уровни соответствующих других факторов риска возникновения ССЗ и «запутывающие» факторы находились на среднем уровне у всей изучаемой группы женщин. Соответственно, стандартизованные показатели заболеваемости для дихотомных факторов между двумя моделями могут отличаться.

При третьем подходе, стандартизованные показатели заболеваемости ССЗ снова рассчитывались для уровней дихотомических факторов риска возникновения ССЗ. Поэтому в данной модели каждый фактор риска возникновения ССЗ был проанализирован не по-отдельности, а в комбинации со всеми возможными факторами риска возникновения ССЗ, контролируя «запутывающие» факторы, как ранее.

Для модели с использованием дихотомических факторов риска возникновения ССЗ тесты tприменялись, если стандартизованные показатели случаев ССЗ у женщин, которые сообщали о мигрени с аурой, отличались от тех, у которой ее не было (включая женщин, которые сообщали о мигрени без ауры и об осутствии приступов мигрени за год до заполнения анкеты-опросника). Мы также проверили, отличались ли стандартизованные показатели ССЗ у женщин с мигренью с аурой от стандартизованных показателей случаев ССЗ у женщин с другими факторам риска возникновения ССЗ. Для модели, которая включала полихотомические факторы риска ССЗ мы использовали, где возможно, величины P или тесты χ2, чтобы проследить тенденцию в категориях факторов риска ССЗ, где это возможно.

Для вторичных анализов применялся третий модельный подход. Стандартизованный показатель случаев ССЗ для различных комбинаций всех индивидуальных факторов риска возникновения ССЗ с/без наличия мигрени с аурой рассчитывался для каждой комбинации фактора риска ССЗ, который наблюдался у изучаемой группы женщин. По каждой комбинации факторов риска проводилось дополнительное сравнение, добавляя мигрень с аурой и без нее (включая женщин, которые сообщали о мигрени без ауры и тех, у которых не было случаев мигрени за год до заполнения анкеты-опросника).

Стандартизованные показатели случаев рассчитывались по классической регрессионной модели, используя метод наименьших квадратов, где считалось, что наблюдаемые случаи ССЗ имеют распределение Пуассона и что логарифм ожидаемого количества случаев заболеваний может быть смоделирован как линейная комбинация факторов риска. Использование программного обеспечения SAS, версия 9.4 (института SAS) и процедуры GENMOD позволило расчитать метод наименьших квадратов по модели регрессии Пуассона. Процедура NLMIXED была использована для расчета значений P для противоположных стандартизованных показателей.

У менее 1,7% женщин из изучаемой группы отсутствовала информация по какой-либо переменной. Вместо отсутствующей информации по любому из факторов риска ССЗ ставился средний показатель для данной переменной. Для участниц, у которых отсутствовала информация по другим факторам, был создан индикатор отсутствующей переменной, который был включен в многопараметрические модели.

Анализ чувствительности был проведен там, где вычисление стандартизованных показателей случаев ССЗ для мигрени с аурой и другими факторами риска ССЗ повторялось с использованием условной величины на месте отсутствующей информации. Более подробная информация представлена в е-Приложении (смотрите ссылку на оригинальную версию статьи). В другом анализе чувствительности в референтную группу были включены только те женщины, которые сообщили о полном отсутствии случаев мигрени до момента заполнения анкеты-опросника, и в этом случае был повторен первичный анализ.

Были расчитаны значения P для двухсторонней гипотезы, и значение Р менее 0.05было принято статистически значимым. Ввиду возможности потенциальной ошибки типа I по причине множественного сравнения, данные, полученные в результате анализа вторичных конечных точек и других анализов, следует считать экспериментальными.

Результаты

Образцы крови 28 345 участниц были собраны в пробирки с EDTA. Анализы на общий холестерин и триглицериды (жиры) были проведены для 27 938 образцов крови. Всего исключено было 79 женщин, у которых в анкете-опроснике отсутствовала информация о статусе мигрени, а также еще 1 участница, сообщившая об истории инфаркта миокарда до заполнения анкеты-опросника во время периода наблюдения.

Исследуемая группа включала 27 858 женщин (средний возраст 54,7 (7.1) лет), включая 1435 женщин (5.2%), страдающих мигренью с аурой и 26 423 женщины, у которых не было мигрени с аурой (2177 [7.8%]), и 24 246 женщины [87.0%], у которых не было случаев мигрени за год до заполнения анкеты-опросника. Основные характеристики выбранных факторов риска возникновения ССЗ для женщин с мигренью с аурой и женщин без мигрени с аурой представлены в Таблице 1 (смотрите ссылку на оригинальную версию статьи). Женщины, страдающие мигренью с аурой, были немного моложе, имели более высокий уровень триглицеридов и чаще сообщали о случаях раннего инфаркта миокарда у членов семьи. Они также сообщали о том, что употребляли меньше алкоголя и с большей вероятностью принимали гормональную терапию в постменопаузальный период.

За средний период наблюдения, а это, приблизительно, период, равный 22 годам и 6 месяцам (всего 629 353 человек в год), было зарегистрировано 1666 основных случаев ССЗ, 887 инсультов (со смертельным исходом и без), 629 инфарктов миокарда (со смертельным исходом и без) и 391 смерть в результате ССЗ. Общий показатель заболеваемости на 1000 человеко-лет составил 2,87 для основных случаев ССЗ; 1,52 для общего инсульта; 1,07 для инфаркта миокарда и 0,62 для смертей в результате ССЗ.

За исключением ожирения, все основные факторы риска имели статистически значимую связь с возникновением основных случаев ССЗ (смотрите е-Таблицу в оригинальной версии статьи). Результаты по индивидуальным случаям сердечно-сосудистых заболеваний суммированы в е-Таблицах 2, 3 и 4 Приложения (смотрите ссылку на оригинальную версию статьи).

Стандартизованный показатель для случаев основных ССЗ составил 3,36 случаев на 1000 человеко-лет (95% CI, 2.72-3.99) среди женщин, страдающих мигренью с аурой (стандартизованный показатель для других дихотомических факторов риска ССЗ и «запутывающих» переменных) и 2,11 на 1000 человеко-лет (95% CI, 1.98-2.24) для женщин с мигренью без ауры или не имеющих приступов мигрени (значение P, сравнивающее стандартизованный показатель случаев мигрени без ауры со случаями мигрени с аурой <.001) (Таблица 2. Смотрите ссылку на оригинальную версию статьи). Выполнив сравнение с женщинами, которые страдали мигренью с аурой, выяснилось, что наличие только 2 других факторов риска привело к более значимым высоким стандартизованным показателям возникновения основных ССЗ: диабет (стандартизованный показатель случаев 5.76 [95% CI, 4.68-6.84]; значение P, сравнивающее стандартизованный показатель новых случаев с мигренью с аурой <.001), курение (стандартизованный показатель возникновения новых случаев 4.29 [95% CI, 3.79-4.79]; значение P, сравнивающее стандартизованный показатель новых случаев с мигренью с аурой = .02). Похожая тенденция наблюдалась для инфаркта миокарда и смерти от ССЗ (Таблица 2) (Смотрите ссылку на оригинальную версию статьи). Показатели случаев основных ССЗ у женщин, страдающих мигренью с аурой, существенно не отличались от показателей случаев основных ССЗ у женщин с повышенным систолическим артериальным давлением, более высоким уровнем общего холестерина, и у членов семьи которых были случаи инфаркта миокарда. В то же время, показатель новых случаев основных ССЗ был значительно выше у женщин, страдающих мигренью с аурой, чем показатель новых случаев среди женщин с ожирением (2.29 [95% CI, 2.02-2.56]; значение P, сравнивающее стандартизованный показатель новых случаев с мигренью с аурой = .001) или с аномально высоким уровнем липидов (триглицериды ≥194 мг/дл: 2.67 [95% CI, 2.38-2.95]; значение P, сравнивающее стандартизованный показатель новых случаев с мигренью с аурой = .043; холестерин липидов высокой плотности <40 мг/дл: 2.63 [95% CI, 2.33-2.94]; значение P, сравнивающее стандартизованный показатель новых случаев с мигренью с аурой = .04) (Таблица 2) (Смотрите ссылку на оригинальную версию статьи).

Стандартизованные показатели случаев возникновения мигрени с аурой и полихотомическая классификация других факторов риска ССЗ представлены на Рисунке (Смотрите ссылку на оригинальную версию статьи) для основных ССЗ и е-Рисунках 1, 2, 3 Приложения (Смотрите ссылку на оригинальную версию статьи) для других результатов.

Стандартизованный показатель возникновения основных ССЗ для индивидуальных факторов риска ССЗ, без добавления мигрени с аурой, представлен в Таблице 3 (Смотрите ссылку на оригинальную версию статьи). Стандартизованный показатель заболеваемости после добавления мигрени с аурой к каждому фактору риска ССЗ был выше только при наличии фактора риска ССЗ. Увеличение показателя новых случаев колеблется от 1,01 дополнительных случаев на 1000 человеко-лет, когда мигрень с аурой была добавлена к индексу массы тела, до 2,57 дополнительных случаев на 1000 человеко-лет, когда мигрень с аурой была добавлена к диабету.

Стандартизованный показатель основных ССЗ для максимальной комбинации факторов риска ССЗ с/без добавления мигрени с аурой представлен в Таблице 4 (Смотрите ссылку на оригинальную версию статьи). С комбинацией всех факторов риска ССЗ, кроме семейных случаев раннего инфаркта миокарда, показатель новых случаев основных ССЗ вырос от 39,55 случаев на 1000 человеко-лет до 62,96 случаев на 1000 человеко-лет, когда добавилась мигрень с аурой.

Результаты анализа чувствительности, где вместо отсутствующих данных ставились множественные значения, показаны в Таблице 5 Приложения (Смотрите ссылку на оригинальную версию статьи). Результаты были схожи с теми, которые были получены в ходе основного анализа. Схожесть результатов наблюдалась, когда женщины, которые сообщали о мигрени без ауры или об отсутствии приступов мигрени на момент заполнения анкеты-опросника, исключались из референтной группы, что указывало на тот факт, что показатели основных ССЗ этой группы существенно не отличаются от показателей основных ССЗ среди женщин, которые сообщали об отстутствии приступов мигрени за год до заполнения анкеты-опросника (е-Таблица в Приложении. Смотрите ссылку на оригинальную версию статьи).

Обсуждение

В этом большом когортном исследовании принимали участие женщины от 45 лет. Женщины, страдающие мигренью с аурой показали больший показатель возникновения новых случаев основных ССЗ, о которых они лично сообщили, по сравнению с женщинами, не страдающими мигренью или имеющих мигрень без ауры, с учетом других основных факторов риска ССЗ или «запутыващего фактора». Хотя диабет и курение ассоциировались с более высоким риском ССЗ, мигрень с аурой, как оказалось, имеет более высокую связь с уровнем возникновения основных ССЗ, чем ожирение или аномально высокий уровень липидов, и находится на одном уровне с высоким артериальным систолическим давлением или высоким уровнем общего холестерина. Теденции к ассоциации были похожи и для специфических ССЗ.

Во многих клинических и популяционных исследованиях связь мигрени и мигрени с аурой и случаев общих и специфических ССЗ оценивалась, используя относительный риск. Хотя встречались некоторые перекрестные исследования гетерогенного характера, где значение относительного риска колебалось от 1,5 для общей мигрени до 2 и выше для мигрени с аурой. В 2018 году национальное популяционное исследование, проведенное в Дании, Адельборгом и его коллегами, оценили относительную угрозу ССЗ в соответствии со статусом мигрени. Мигрень с аурой ассоциировалась с инфарктом миокарда (отношение рисков, 1.74 [95% CI, 1.44-2.11]), ишемический инсульт (отношение рисков, 2.49 [95% CI, 2.16-2.86]), и геморрагический инсульт (отношение рисков, 1.82 [95% CI, 1.34-2.48]). В то же время, по данным исследования Women's Health Study, мигрень без ауры также ассоциировалась с увеличенным риском ССЗ в исследовании Адельборга и коллег, но эффект от нее был меньше, чем у мигрени с аурой. Предыдущее исследование, которое использовало данные исследования Women's Health Study, обнаружило одинаковые показатели новых случаев основных ССЗ для мигрени с аурой, как показано в этом исследовании, после классификации по возрасту. Поэтому, насколько нам известно, ни одно из исследований не сравнивало примерные стандартизованные показатели новых случаев ССЗ по статусу мигрени со стандартизованными показателями новых случаев ССЗ по причине наличия других маркеров риска ССЗ.

Были предложены несколько биологических механизмов, чтобы связать мигрень, а особенно мигрень с аурой, с растущим риском ССЗ. Эти механизмы включали увеличенный уровень биомаркеров ССЗ, ведущие к дисфункции эндотелия, другие сосудистые патологии, открытое овальное окно, генетическую предрасположенность, или прием терапии от мигрени или других типов боли. И что касается фармакологической терапии, то она применяется не только для пациентов, страдающих мигренью с аурой. Кортикальная распространяющаяся деполяризация, электрофизиологические механизмы ауры мигрени могут играть ключевую роль в возникновении инсульта, и потенциально ССЗ. Несмотря на это, точные механизмы, связывающие мигрень с аурой и новыми случаями ССЗ, еще не до конца понятны.

Сильными сторонами данного исследования являются: большое количество участниц и полученные результаты, информация о различных факторах риска возникновения ССЗ, подтверждение случаев ССЗ медицинскими картами, и гомогенность исследуемой группы, что снижает вероятность систематического отклонения, включая разницу в допуске к медицинскому лечению.

Ограничения

У данного исследования несколько ограничений. Первое, информация по мигрени и факторам риска ССЗ сообщалась самими участницами, поэтому возможны ошибки в классификации. Второе, мигрень с аурой и факторы риска ССЗ были взяты для оценки как база, и изменения в факторах риска со временем не учитывались. Третье, детальная информация о лечении мигрени или факторах риска ССЗ, которые могут вляить на риск возникновения ССЗ, отсутствуют. Четвертое, это исследование когортного типа, проведенное среди женщин - медицинских работников, и его результаты не могут обобщаться для других групп, особенно для мужчин. Пятое, это исследование не открывает правду о том, как изменения в частоте мигрени со временем могут изменить ассоциацию между мигренью с аурой и новыми случаями ССЗ. Дополнительно, нет информации о том, когда началась мигрень у женщин, принимавших участие в исследовании.

Выводы

В этом исследовании принимали участие женщины-медицинские работники от 45 лет; у женщин, страдающих мигренью с аурой, был обнаружен более высокий показатель возникновения случаев ССЗ по сравнению с женщинами с мигренью без ауры или вообще без приступов мигрени. Клиническая важность этих открытий, и если обобщать за пределами данной изучаемой группы, требует дальнейшего изучения.