Диагноз, лечение и патофизиология артериального и венозного тромбоза при COVID-19

Микротромбы, обнаруженные во время аутопсии во многих системах органов, включая легкие, сердце и почки, позволяют предположить, что тромбоз приводит к мультисистемной органной недостаточности у больных тяжелой формой COVID-19.

Gregory Piazza, MD, MS1; David A. Morrow, MD, MPH2

JAMA. Опубликовано 23 ноября 2020 г.

doi:10.1001/jama.2020.23422

Тяжелый острый респираторный синдром, вызываемый инфекцией коронавируса 2 (SARS-CoV-2), сопровождается осложнениями в виде артериального и венозного тромбоза. Национальный американский реестр пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) дает следующую статистику: осложнения в виде тромбоза возникли у 2,6% из 229 госпитализированных, но не критических, пациентов и у 35,3% из 170 пациентов, находившихся в реанимации. Пока неизвестно, насколько высок риск тромбоэмболизма у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2, находящихся на домашнем лечении. Тромботические осложнения включают в себя: инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт и венозный тромбоэмболизм (ВТЭ). Микротромбы, обнаруженные во время аутопсии во многих системах органов, включая легкие, сердце и почки, позволяют предположить, что тромбоз приводит к мультисистемной органной недостаточности у больных тяжелой формой COVID-19.

Хотя пока не удалось до конца определить патофизиологию болезни, у пациентов с COVID-19 были обнаружены определенные протромбические отклонения. В рамках исследования с участием 19 критических пациентов с COVID-19 у последних обнаружили повышенный уровень маркеров гиперкоагуляции крови, а именно: Д-димер у 100% участников, фибриноген у 74%, и фактор VIII у 100% участников. Антифосфолипидные антитела были обнаружены у 53% участников, и у всех 100% участников исследования наблюдался пониженный уровень протеина С, протеина S и антитромбина. Отклонения в процессе свертывания крови были связаны с инсультом, ишемией периферических артерий, и ВТЭ. Другое исследование с участием 115 пациентов с COVID-19 (71 пациент со средней и 44 с тяжелой формой коронавируса) показало наличие РНК SARS-CoV-2 в тромбоцитах и высокий уровень цитокинов, связанный с увеличением уровня тромбоцитов. В этом исследовании агрегация тромбоцитов проводилась при более низкой, чем ожидалось, концентрации тромбина. Гистопатологический анализ, проведенный в результате вскрытия 38 пациентов с COVID-19, показал наличие микроваскулярных тромбов, нейтрофильных внеклеточных ловушек (внеклеточные ДНК-ловушки, образованные нейтрофилами) и комплексов тромбоцитов с нейтрофилами. Анализ in vitro с использованием образцов крови из периферических артерий 3 пациентов с COVID-19 показал избыточную активацию тромбоцитов и нейтрофилов, определенную посредством дегрануляции и активации интегрина IIb-IIIa, и иммунофлюоресцентного анализа, сравнив их с контрольными образцами крови 5 здоровых пациентов.

Прямая вирусная инфекция эндотелиальных клеток с плотным периваскулярным инфильтратом Т-клеток наряду с аномальной активацией макрофага, смерть клеток эндотелия и воспалительных клеток, тромботическая микроангиопатия и ангиогенез в последующем отличают гистопатологию COVID-19 от других респираторных вирусов. Патофизиологию тромбоэмболизма в COVID-19, при сравнении с другими болезнями, отличает более выраженная зависимость от количества тромбоцитов и связь с воспалением эндотелия в результате вирусной инфекции, в дополнение к гиперкоагулопатии, вызванной повышенной концентрацией факторов свертывания крови; приобретенные антифосфолипидные антитела и пониженная концентрация эндогенных антикоагулярных протеинов.

Более тяжелое системное воспаление и дыхательная недостаточность при COVID-19 связаны с увеличением частоты случаев тромботических осложнений. Среди 388 пациентов, госпитализированных с COVID-19 (16% из них были в критическом состоянии), несмотря на профилактику тромбоза с помощью низкомолекулярного гепарина (НМГ), проводимой для всех пациентов реанимации и для 75% пациентов, находящихся в обычных отделениях, симптоматический ВТЭ возник у 4,4% пациентов, ишемический инсульт у 2,5% и инфаркт миокарда у 1,1% пациентов.

Пока не понятен масштаб того, насколько SARS-CoV-2 увеличивает риск тромбоэмболизма. Исследование, проведенное в Великобритании, где были изучены 1877 выписок из больницы пациентов с COVID-19 и 18 159 выписок пациентов, у которых не было диагноза COVID-19, не обнаружило разницы в количестве случаев ВТЭ, связанного с пребыванием в больнице (4.8/1000 против 3.1/1000; отношение шансов, 1.6 [95% CI, 0.77-3.1]; P = .20). Высокий показатель ВТЭ при COVID-19 может быть в меньшей степени связан с вирусом, а в большей с тяжестью формы заболевания и осложнениями, которые оно вызывает.

Хотя в настоящее время ученые продолжают работать над поиском методов профилактики тромботических осложнений при COVID-19, для текущих клинических руководств были взяты за основу предыдущие исследования по профилактике ВТЭ для критических, но не ковидных, пациентов. Пока не будут завершены текущие исследования, руководство для пациентов с COVID-19 будет основываться на общих рекомендациях для соматических больных (смотрите таблицу ниже). Пока не ясно, насколько данные рекомендации оптимальны для профилактики тромбоза, как осложнения при COVID-19. Руководство Американской коллегии врачей-специалистов в области торакальной медицины (ACCP) предлагает проводить профилактику с помощью низкомолекулярного гепарина (НМГ) или фондапаринукса, вместо нефракционированного гепарина или прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), для всех пациентов, госпитализированных с диагнозом COVID-19, при отсутствии противопоказаний, таких как активное кровотечение. Лучше сделать один укол в день НМГ, 40 мг и фондапаринукса 2,5 мг, чем нефракционного гепарина (2-3 раза в день), что позволит ограничить время личного контакта медперсонала с инфицированными пациентами. Рекомендуется отдать предпочтение именно этим препаратам, а не оральным антикоагулянтам (ПОАК) по причине межлекарственного взаимодействия с противовирусными агентами. Несмотря на предложенную рекомендацию о введении двойной или терапевтической дозы НМГ, учитывая высокий процент случаев ВТЭ даже при стандартной профилактике тромбоза у критических пациентов с COVID-19, ACCP предлагает вводить стандартную дозу НМГ, аргументируя это отсутствием результатов клинических испытаний. Руководство Международной Ассоциации по тромбозу и гемостазу (ISTH) считает, что введение половины терапевтической дозы НМГ (1 мг/кг в день) будет достаточным для профилактики тромбоза у пациентов с COVID-19, имеющих высокую степень риска возникновения тромбоза; и пациентам с ожирением должна быть введена двойная доза препарата. При этом, пока не ясно, какой должна быть оптимальная профилактическая терапия. В настоящее время проводятся клинические испытания, где изучается эффект от полной дозы антитромботической терапии в качестве профилактики тромбоза у пациентов с COVID-19 и имеющих высокую степень риска. Хотя в патофизиологии тромбоэмболизма при COVID-19 лежит гиперактивность тромбоцитов, в настоящий момент проводятся исследования по оценке антитромбоцитарной терапии для его профилактики.

Таблица. Текущие рекомендации по профилактике венозного тромбоэмболизма у пациентов, госпитализированных с коронавирусной болезнью 2019

Пациент с COVID-19 в критическом состоянии:

ACCP рекомендует: профилактическая доза НМГ

ISTH рекомендует: профилактическая доза НМГ; половина терапевтической дозы НМГ только для пациентов с высоким риском

Пациент с COVID-19 не в критическом состоянии:

ACCP рекомендует: профилактическая доза НМГ или фондапаринукс

ISTH рекомендует: профилактическая доза НМГ

Пациент после выписки:

ACCP рекомендует: продление профилактики не рекомендуется

ISTH рекомендует: НМГ/оральные антикоагулянты - принимать до 30 дней в случае высокого риска тромбоза и низкого риска кровотечения

Пациент на домашнем лечении:

ACCP рекомендует: рутинная профилактика не рекомендуется

ISTH рекомендует: рутинная профилактика не рекомендуется

После выписки пациентов, госпитализированных с COVID-19, риск ВТЭ по-прежнему остается у тех из них, которые имеют факторы высокого риска. Однако ACCP не рекомендует проводить профилактику тромбоза после выписки. А ISTH наоборот рекомендует проведение профилактики тромбоза после выписки с помощью НМГ или оральных антикоагулянтов (ПОАК) для всех пациентов, госпитализированных с COVID-19, которые имеют высокую степень риска тромбоза и низкий риск кровотечения. Факторы высокого риска при COVID-19 включают: возраст от 65 лет, тяжелая форма течения болезния, рак, уже имеющийся ВТЭ, тромбофилия, тяжелая обездвиженность, и высокий уровень Д-димера (в два раза больше нормы). ISTH предлагает проводить профилактику тромбоза после выписки в течение 14-30 дней. Однако оптимальный период пока определить не удалось. В настоящее время не рекомендуется профилактика тромбоза у тех пациентов, которым не нужна госпитализация.

Для диагностирования тромбоэмболических осложнений, таких как легочная эмболия и инфаркт миокарда необходимо использовать методы, одобренные для пациентов, не имеющих диагноз COVID-19. Ввиду отсутствия научных доказательств эффективности, контрольное УЗИ не рекомендуется для ВТЭ. Пациенты с COVID-19, у которых диагностировали артериальный или венозный тромбоз, должны получить лечение согласно рекомендаций, признающих практические преимущества НМГ для госпитализированных пациентов и оральных антикоагулянтов для пациентов после выписки. При этом, ни ISTH, ни ACCP не рекомендуют измерять Д-димер для скрининга ВТЭ, определения интенсивности профилактики или лечения.

ВЫВОДЫ

Артериальный и венозный тромбоз являются типичными осложнениями при заболевании COVID-19, особенно у пациентов в критическом состоянии. Профилактика тромбоза должна проводиться для всех госпитализированных пациентов с COVID-19 при отсутствии противопоказаний. Исследования, которые пока продолжаются, в последствии определят оптимальную стратегию по профилактике COVID-19 для пациентов отделения интенсивной терапии, при выписке из больницы, и для больных, находящихся на домашнем лечении, которые находятся в зоне риска.